很多人聽説過流產，覺得流產肯定是一種偶然現象，不一定説明人有疾病。但是你是否聽説過一種疾病，它的患者會頻繁得流產，難以完成生育的功能。這個疾病就是複發性流產（RSA)，它是指同一對夫婦連續發生2次或2次以上的20周內的自然流產，該疾病的免疫學病因主要包括自身免疫型及同種免疫型。同種免疫性RSA主要通過排除法診斷，即不明原因的複發性流產，約佔免疫性RSA的2/3 ，應重點關注。發現該病主要與母胎免疫耐受失衡有關，治療上可通過主動與被動免疫彌補RSA患者母胎之間的保護性抗體，或改善淋巴細胞亞羣的表達，平衡母胎免疫耐受。但大部分治療用藥的安全性及可行性缺乏大樣本的臨牀研究，用藥方案有待進一步完善並形成共識。接下來請跟隨我，一起對複發性流產病進行一個更深入的探索。
複發性流產病歷的本質並不複雜，主要和母體免疫系統有關，是一種免疫耐受平衡的失衡
複發性流產病理本質可以這樣來描述，胚胎可被視為外來的移植抗原，正常的母胎免疫耐受是成功雒娠的前提。不同個體的細胞膜表面白細胞抗原的相容性低形成同種免疫。母體通過對胚胎半同種異體移植抗原識別產生封閉抗體，形成母胎免疫耐受，保護胚胎不被母體免疫攻擊。同種免疫型複發性流產(alloimmunerecurrent spontaneous abortion ， RSA）是這種免疫耐受平衡被打亂的病態。
複發性流產比較常見，具體的治病原因很多，主要有這些
1、封閉抗體缺乏
封閉抗體是由母體通過識別來自胚胎的父系抗原所形成的特異性抗體。白細胞抗原共容性越低，封閉抗體越容易產生，故封閉抗體缺乏可能與白細胞抗原共容性增加有關。原發性RSA主要與封閉抗體抗原及相應的獨特性抗體缺乏有關。
朱娟等蒐集2017年5月以前的數據庫中與RSA 相關的3413例研究對象並進行Meta分析發現，病例組中封閉抗體陰性率明顯高於對照組(P=0. 0001）,證實封閉抗體與 RSA有明顯相關性；3次及3次以上20周內的原發性自然流產組封閉抗體陰性率(99.3%)明顯高於出現20周以上娠丟失的繼發性自然流產組(51.0%),提示20周內的自然流產與封閉抗體陰性率更具有相關性。
張華坤等對不明原因的複發性流產分類表明，難免流產組封閉抗體陰性率顯著高於稽留流產組(P<0.01);其中絨毛染色體異常是稽留流產組的主要病因，其餘患者封閉抗體陰性率達88.7%。
2、CD4+T細胞亞羣失衡
CD4 +T細胞亞羣中主要包括Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、調節性T細胞(Treg) 細胞等多個亞羣，在母胎之間免疫應答中發揮着不同的作用。Th1 型分泌的細胞因子主要介導母體的免疫炎症反應，包括IL-2、FN-y和 TNF-B/α等；而Th2分泌的細胞因子主要調節體液免疫，形成母胎免疫耐受，包括IL-4、IL-5、IL-10等。Th1/Th2平衡向 Th1 型的偏移率與滋養細胞的凋亡、侵襲抑制有明顯相關性。
Yuan等發現同種免疫型RSA組中Th1/ Th2細胞因子(IFN-y/ IL-4和IFN-y/ IL-10)水平的比例顯著高於正常妊娠組(P<0.05),提示Thl型亞羣的高表達可能會導致 RSA。近年來研究發現，Th17/Treg的失衡同樣在同種免疫性 RSA中有重要作用。在外來抗原的刺激下產生的內源性誘導Treg(pTreg)在識別父系抗原後能阻止效應性T細胞進入胎盤，並通過抑制T細胞的活化與增值等多種途徑發揮免疫抑制作用，其分泌的細胞因子能夠抗炎並抑制免疫反應，介導母胎免疫耐受。
而Th17分泌的IL-17、IL23能夠協同Thl亞羣共同介導組織炎症與免疫反應。Wang 等發現，在同種免疫性RSA患者中Treg抑制Th17的活力明顯下降，提示Treg/Th17的平衡向Th17偏移可能引起 RSA。
作為一種新型的T細胞亞羣，NKT細胞兼具NK細胞的自然殺傷特性，故有別於一般T細胞， Yuan 等[5將同種免疫型RSA患者和正常妊娠婦女分為兩組，正常妊娠組中11名女性CD3 +CD56 + CD16 + NKT樣細胞在3.75%以下，而同種免疫型 RSA組的9名女性的CD3 + CD56+ CD16+NKT樣細胞在3.75%以上，正常組的正常妊娠率顯著高於同種免疫型RSA 組(P = 0. 005)。
3、高 NK細胞比率
NK細胞在外周血淋巴細胞中的佔比不足10%，但在孕婦蜕膜組織中淋巴細胞的構成比卻超過70% ，蜕膜NK( dNK)細胞在正常妊娠時也存在，與外周血NK細胞不同，其分泌的大量的細胞因子如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF)、腫瘤壞死因子( TNF)-α .轉化生長因子(TGF)-β等能夠刺激蜕膜小動脈的重塑以改善血流並促進子宮內膜蜕膜化，對嘶胎的種植與侵襲起促進作用。
NK細胞分為2個亞羣 CD56+ CD16+亞羣和 CD56+ CD16—亞羣。CD56 + CD16＋亞羣含有穿孔素而主要發揮細胞毒性作用，但NK細胞對於 RSA 的致病機制尚不十分明確。1996年 Beer等首先提出 NK比率>12%可以作為RSA 的高危因素。
複發性流產治療手段進展迅速，現在仍在不斷創新手段，比較有前景的方法有這些
1、注射淋巴細胞主動免疫
混合淋巴細胞反應阻滯因子( mixed lymphocyte reaction blocking factor ， MLR-Bf)的同種免疫性抗體可能與RSA相關，Khonina等[ 12對97名MLR-Bf陰性的同種免疫型RSA患者進行淋巴細胞主動免疫治療，76.6%的患者恢復 MLR增殖反應，74%的患者可以檢測到血清中的MLR-Bf 活性，相比 MLR-Bi陰1性PS出考中封團陽性的患者妊娠率顯著提高。
同種免疫性 RSA患者中封閉抗體陰性的患者在經過淋巴細胞外注射治療後，血清中IL-6,IL-10及 Treg 水平均升高，TNF-α和 IFN-y水平均降低，對於外周Th1 、 Th2 、 Treg細胞比例異常的患者，平均每次注射淋巴細胞的劑量為1.1x10'個，使 Th1細胞比例顯著降低，並能提高Th2 、Treg細胞比例及TGF-31 的濃度(文0. 05)[14]。同種免疫性RSA 患者接受淋巴細胞主動沈疫江療後妊娠成功率89.7%，明顯高於單純接受黃體酮治療的對照組32.2% (P<0.05) 。
2、靜滴免疫球蛋白被動免疫
免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin, IVIG)能封閉NK細胞的殺傷功能,並能彌補同種免疫型RSA患者體內的保護性抗體。反覆胚胎移植失敗( repeated implantation failure, RIF)患者中有半數以上伴隨高NK比率,IVIG在治療高NK細胞(> 12%)的RF忠者時效果顯著,可明顯提高其妊娠率,但對於NAO細尼止)i(<12%)的患者,並不影響其胚胎移植的結果。
Ahmadi等研究發現，IVIG能顯著降低 Th1/Th2比值(P<0.0001),IVIG治療組活產率(87.5%）顯著高於對照組(41.6% )。IVIG通過增加Th2細胞羣的表達，特別是對免疫細胞異常表達與NK細胞升高的反覆妊娠失敗患者，能有效地提高其妊娠成功率。通過對44名同種免疫性RSA 患者靜脈注射IVlG400 mg/kg,每4週一次至32周，可以顯著降低外周血中的Th17 / Treg 比率，增強Treg 並降低Th17應答，其妊娠成功率也顯著高於無IVIG的對照組。
綜上所述，免疫因素在複發性流產中起重要作用，封閉抗體的形成是母胎免疫耐受的前提，封閉抗體的缺乏又與淋巴細胞亞羣的表達有關。根據發病機制，在治療上通過主動與被動免疫彌補RSA患者母胎的保護性抗體，改善淋巴細胞亞羣的表達，平衡母胎免疫耐受，來提高妊娠率。但仍有很多發病機制尚不明確或存在爭議。在治療上，雖然目前尚無副作用與致畸的報道，但樣本量均有限，缺乏大樣本的隨機對照研究，治療風險尚不十分明確，用藥安全性及可行性還有待進一步研究。
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